陈蒨的太平日子过了不到半年，陈朝又与北周发生了一场冲突。天嘉元年（公元560年）八月，北周军司马贺若敦率众1万，掩袭武陵。武州刺史吴明彻抵挡不住，撤还巴陵，贺若敦也不追赶，引军救援正遭到陈军攻击的巴、湘二州，乘胜深入，驻军湘州。至十二月，周军开始动摇，巴陵城主尉迟宪投降陈朝；接着，独孤盛率部由杨叶洲潜逃。贺若敦成为孤军，不得已于次年正月拔营北归。至此，武陵、天门、南平、义阳、河东、宣都各郡全部平定，巴陵地区在被北周控制数年之后，复归南朝所有。
湘州战后，北周见陈国势正强，不欲再起战端，便于次年（公元561年）六月派殷不害出使建康，与陈议和，答应归还安成王陈顼，陈则将黔中及鲁山郡让与周朝。与周言和同时，陈与齐的摩擦也逐渐缓和。
陈蒨在对北朝的周、齐采取“和”的方针的同时，对南朝内部的地方势力继续实行了“战”的方针。天嘉二年（561）十二月，陈蒨派南徐州刺史侯安都讨伐缙州刺史、领东阳太守留异。留异曾多次派长史王澌入朝，王澌每次回去都说朝廷虚弱，留异深信不疑，因此根本不把朝廷放在眼里，虽然表面上仍上表称臣，实际上却暗与王琳通使来往。王琳兵败以后，陈蒨派左卫将军沈恪去代替留异，留异乃发兵下淮抗拒，沈恪战败退回钱塘。其后留异虽然上表谢罪，但也知朝廷必将发兵征讨，所以加紧进行备战。当时留异认为官军必由钱塘沿江西上，故防守侧重于水路。不料天嘉三年（公元562年）三月，侯安都走陆路由诸暨出永康，距东阳郡仅百里。留异大惊，急奔桃枝岭，于宕口立栅抗拒。侯安都督军进攻，被流矢击中，鲜血流至脚踝，仍指挥自如，颜色不变。这年夏天，安都又因山筑堰，使水位上涨，船舰进去，正好和留异城墙一样高，下令士兵用拍竿击碎城堞，攻入城内。留异与次子忠臣逃奔晋安，投靠女婿陈宝应。留异党徒向文政据守新安，陈蒨派贞毅将军程文季率300骑兵攻打，文政战败投降，陈蒨即以程文季为新安太守。
天嘉四年（公元563年）十二月，陈蒨令护军章昭达进军建安，往讨陈宝应
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；并诏益州刺史余孝顷督率会稽、东阳、临海、永嘉诸军由东道配合昭达。第二年十月，陈宝应据守晋安、建安二郡，水陆设栅，抵御昭达。昭达攻陈宝应初战不利，屯兵上游，命军士伐木作筏，待机而动。适逢天降大雨，江水猛涨，昭达督军放筏进攻，连拔宝应水栅。又出兵攻其陆军，刚刚交锋，余孝顷率兵赶至，两下合力夹攻，宝应大败，逃往莆田，不久昭达追至，宝应束手就擒，留异及其族党也全部受缚，送往建康，皆被处死。只有留异长子贞臣因为是陈蒨的女婿，得以免死。
正当陈蒨致力于讨平陈宝应等地方势力的时候，他与侯安都之间的矛盾也在迅速激化。安都自认为有拥立之功，日渐骄横，经常招聚宾客骑射赋诗，动辄千人。部下将帅亦多目无纪法，恃强凌弱，一出问题，便跑到安都家中藏身。陈蒨为人本好严察，听说安都庇护罪犯，不免产生猜嫌之心，安都却毫无觉察。侯安都还镇以后，陈蒨屡次派人审问安都部下，搜查逃犯叛逆之人。侯安都闻信内心不安，派别驾周弘实去走中书舍人蔡景历的后门，请他多多关照，并向他打听消息。谁知蔡景历将这种情况一五一十地全都报告了陈蒨，为了讨陈蒨的欢心，又加油添醋说侯安都要谋反。陈蒨抓住了把柄，便等待机会收拾侯安都。天嘉四年（公元563年）五月，侯安都由京口还建康，把队伍驻扎在石头城。六月，陈蒨召安都在嘉德殿宴会，并传其部下将帅会集于尚书省听令。就在宴会上，陈蒨令禁军将安都拿下，并收缴了其部下将帅的马匹武器。随后，陈蒨将蔡景历表状出示于群臣，并下诏揭发安都罪恶。第二天，陈蒨赐安都自尽。
至此，陈朝外与北齐、北周和平相处，内则诸逆俱平，朝野无事。陈蒨可望做个太平天子了。谁知好景不长，天嘉七年（公元566年）四月，陈蒨的陈年老病忽然变得严重起来，而且药石无效，过了几天，他便离开了人世，年仅45岁。
当年六月，葬陈蒨于永定陵，谥号“文皇帝”，庙号“世祖”。
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