虽然联军是组成了，但是这群乌合之众的心里却都是没底。三好家制霸近畿这么多年来，也算是积累下了不小的名声，麾下部队也有善战之名，和他们这些豪族部队可以说是天上地下。然而，令他们感到惊讶的是，等到他们千里迢迢，翻山越岭感到鹭森城后，三好家却依旧没能拿下这座城。大喜过望的伊予联军立刻发动进攻，却被等待已久的三好家在野战中一举击败。
随后，三好家直接放弃了坚城鹭森城，率领军队长驱直入，追赶着联军的溃兵一路西进，翻过了伊予国境内遍布的山川河流，
一举攻陷了伊予国的本城汤筑城。河野家失去了本城，仓皇地带着亲族和家眷乘船逃向了毛利家寻求庇护。
然而，河野家本身对伊予国境内林立的小豪族也没有多少控制力，河野家的撤离并不会对这些小豪族造成多少影响。由于伊予国境内多山，行军不易，这些小豪族撤回领地后就各自防守，倒是让三好家颇为头疼。
由于时间到了秋收，没有打下的鹭森城又扼住了三好家的粮道，三好家只得在留下三好义贤防守汤筑城后，大军撤回赞岐国。在回师的路上，三好军再次围攻鹭森城，鹭森城眼看内无粮草、外无救兵，只得开城投降，整个东伊予和大半中伊予都落入了三好家的手中。
而在秋收结束后，三好家立刻再次挥师西进，进攻伊予国剩下的领地。不过，完成了秋收的毛利家此刻却匆忙渡海而来，援助西园寺家等西伊予豪族抵抗三好家，同时带着河野通直、河野通宣返回伊予，让他召东伊予的小豪族们配合毛利军，赶走入侵者。毛利军陆军由名将吉川元春率领，实力雄厚，又占据地利，一时间让三好家的陆军无从下手。
与此同时，为了争夺制海权，小早川隆景率领的三岛水军也和安宅冬康的淡路水军在濑户内海展开对决。安宅冬康和小早川隆景都是闻名遐迩的海战达人，双方有来有往大战了十余天，依旧不分胜负。在这战局最关键的时刻，三好义贤却派出说客，用重金和领地为诱，寝反了三岛水军之一能岛水军的村上武吉。村上武吉不顾毛利氏和同族的一切命令，毅然决然地率领所部船队返回能岛。
村上武吉的退出让三岛水军阵脚大乱，士气低迷，安宅冬康趁机发力，一举击败了小早川隆景。吉川元春眼看海军战败，担心毛利军因为失去制海权而被三好家困在四国岛上无法返回中国，只得仓皇撤退。小早川隆景的水军为了掩护运输船队的撤离，陷入苦战，最后靠着洋流的变化才侥幸逃脱。而因岛水军的得力干将乃美宗胜，为了掩护船队撤离而亲自断后，最后战败被俘。
在毛利军撤走后，伊予国的豪族们彻底失去了抵抗的。西园寺家等大大小小的豪族们接二连三地献上誓书降服。三好义贤以乃美宗胜和被俘虏的毛利家将士为筹码，向毛利家交换来了依附于它的河野通宣，并宣布拥立河野通宣重新担任家督。三好义贤把河野通宣迎回了汤筑城软禁起来，以他的名义控制伊予国，大权实则落在了三好家的手上。
随着伊予国36万石领地落入三好家的手中，因为京都合战、志纪合战失去了大量领地的三好家重振声势。除了三好长庆和安宅冬康坐镇四国消化领土、同时提防毛利家和河野家的反扑外，十河一存和三好义贤则率军返回摄津、播磨，汇合了荒木村重、神吉赖定等人的部队，总兵力达到了25000人，意图不明。
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