后来，因为立了军功，授官职为都督，新安太守，慢慢地提升到仪同三司，世袭新义郡公。
北周武帝宇文邕攻打北齐时，北齐将领独孤永业镇守金墉城，韩擒虎说服他投降，进军平定范阳，他又被加授上仪同，授官职为永州刺史。
南陈军队逼进光州城，韩擒虎以行军总管之职打败了他们，又跟从宇文忻平定合州，杨坚做丞相后，他为合州刺史。
陈将甄庆、任蛮奴、萧摩诃等互相声援，多次侵犯江北，先后侵入北周边界，韩擒虎多次挫败他们的锐气，使南陈士气大丧。
公元581年，隋文帝杨坚暗中怀有吞并江南的志向，认为韩擒虎有文武之才，平素很有名气，于是就授他为庐州总管，委韩擒虎以平定南陈的重任。
公元588年，隋文帝大举伐陈，以韩擒虎为先锋，他率领五百士卒夜里渡江，袭击采石，守城的陈军都醉了，韩擒虎于是就攻取了它，进攻姑苏，半天时间就攻了下来，紧接着又夺取了新林。
杨广派遣行军总管杜颜与韩擒虎会合，步兵和骑兵达两万人，这时，陈叔宝派领军蔡征镇守朱雀航，听说韩擒虎将到，众士兵因害怕韩擒虎而溃逃。
任蛮奴被贺若弼战败，丢下军队向韩擒虎投降，韩擒虎以精锐的骑兵五百人直攻朱雀门，南陈士兵打算迎战，任蛮奴指着他们说：
“我尚且投了降，你们还干什么！”
大家都纷纷溃散逃走，于是平定金陵，活捉了陈后主陈叔宝，当时贺若弼也有一部分功劳，于是隋文帝就下诏对杨广说：
“这两个人深谋大略，在东南防备侵犯之敌，我本委任他们，平定东南，安抚百姓，一切都跟我想的一样。
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