到了嘉靖朝的时候，由于担心《永乐大典》有损，又重录了一部，称为“嘉靖副本”。
因为两部大典都深藏在皇宫中，没有刊印，流传稀少，在朝代更迭、内忧外患中被偷盗、抢掠、焚烧，“正本”消失了，“副本”也只剩下400余册。
《永乐大典》从编纂到毁灭的600年间，留下了许多传奇故事和千古之谜。
《永乐大典》纂成后，被放置在金陵文渊阁的东阁。
永乐十九年，明成祖移都燕京，挑选了一部分藏书带到新都。
《永乐大典》在正统年间正式被放置在文楼中。
永乐和万历年间，虽然都曾有人提议过刊刻，都因为“工费浩繁”没有能够实现。
正统十四年，金陵文渊阁大火，《永乐大典》的所有原稿付之一炬。
嘉靖三十六年四月，宫中失火，奉天门及三大殿均被焚毁，收藏在金陵文渊阁的《永乐大典》正本差点毁于大火。
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